| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| HETEROFUNCIONALIZACIÓN DE NANOSISTEMAS DENDRÍTICOS DE NATURALEZA CARBOSILANO PARA SU APLICACIÓN EN BIOMEDICINA | | Autor/a | Sanchez Milla, Maria | | Departamento | Química Analítica,quím.física e Ing.quím | | Director/a | Mata de la Mata, Francisco Javier de la | | Codirector/a | Sánchez-nieves Fernández, Javier | | Fecha de defensa | 17/05/2019 | | Calificación | Sobresaliente Cum Laude | | Programa | Química (RD 99/2011) | | Mención internacional | Si | | Resumen | En los últimos años los nanosistemas dendríticos han despertado un gran interés. Este tipo de estructuras presentan una alta densidad de grupos funcionales en su superficie, otorgándoles nuevas propiedades respecto a sus análogos monofuncionalizados. Dentro de estos sistemas se encuentran los dendrímeros y dendrones. Ambos sistemas se caracterizan por tener una estructura y peso molecular perfectamente definidos, lo que les convierte en un tipo de macromoléculas muy interesante, especialmente en el campo de la biomedicina. Dentro de la amplia variedad de dendrímeros y dendrones existentes, nuestro grupo de investigación ha desarrollado la síntesis de estructuras de tipo carbosilano, las cuales se caracterizan por tener un esqueleto altamente hidrofóbico formado por enlaces estables Si-C y C-C.
Esta tesis presenta la síntesis y caracterización de nuevos dendrímeros y dendrones carbosilano catiónicos obtenidos a través de reacciones de adición tiol-eno y de alquilación de aminas. Los sistemas obtenidos se han estudiado como: (a) transportadores de biomacromoléculas, (b) como bactericidas, (c) para introducir propiedades bactericidas en la superficie de un material como sílice y (d) como soporte de enzimas para hidrólisis de proteínas.
a) Muchas biomacromoléculas debido a su inestabilidad o solubilidad no pueden llegar con eficacia a su punto de acción, lo que impide que ejerzan su función. Por ejemplo, el siRNA Nef es un ARN de silenciamiento contra el VIH altamente inestable en el torrente sanguíneo. La interacción con sistemas dendríticos catiónicos permite la formación de nanoconjugados, cuya estabilidad depende de la fuerza de interacción, del grupo amonio (-NMe3+ y -NMeC2H4OH+) y de la generación dendrítica. En esta Tesis, se describe por primera vez que un dendrímero de primera generación establece una interacción con el si-RNA más fuerte que sus homólogos de generaciones superiores. Otro ejemplo de moléculas transportadas que se presenta en este trabajo, son los péptidos VIP y GHRH. Ambos péptidos son liberados por las células tumorales de cáncer de próstata y tienen efectos muy negativos para dicha enfermedad. Sin embargo, al unirse a dendrímeros carbosilano catiónicos obtenemos dendriplejos capaces de disminuir más de un 50 % la viabilidad de las células de cáncer de próstata avanzado (PC3), sin afectar a las células sanas de próstata (RWPE-1), ni a los fibroblastos. Además, el tratamiento aumenta la adhesión celular, disminuye la migración y disminuye VEGF.
b) Los dendrones catiónicos sintetizados muestran una alta capacidad bactericida de amplio espectro que disminuía al desplazar la carga positiva hacia el interior de la molécula.
La formulación galénica en forma de gel conteniendo nuestros sistemas dendríticos como principio activo han mostrado igualmente una elevada capacidad antibacteriana, que se mantiene también en mallas quirúrgicas impregnadas con dichos geles.
c) La funcionalización de la superficie de sílice con distintas estructuras dendríticas y moléculas lineales permitió estudiar cómo afectaba la estructura de la molécula a la capacidad antibacteriana del material y a su estabilidad en agua. Los resultados mostraron que la actividad mejora cuando, i) se emplean estructuras dendríticas, ii) con moléculas funcionalizadas con grupos amonio -NMe3+ y iii) al aumentar la longitud de la molécula.
d) Los sistemas dendríticos han mostrado su utilidad para la inmovilización de enzimas, particularmente Alcalasa, en materiales de sílice mucho más baratos que los utilizados habitualmente. La estructura dendrítica afecta a la actividad hidrolítica de la enzima inmovilizada, habiéndose obtenido la máxima actividad descrita hasta el momento para la Alcalasa inmovilizada. |
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