ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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EPIDEMIOLOGÍA Y CARACTERIZACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA INNATA EN LA ESOFAGITIS EOSINOFÍLICA. EFECTO DEL TRATAMIENTO DIETÉTICO CON DIETAS DE ELIMINACIÓN EMPÍRICAS
Autor/aArias Arias, Angel Jesus
DepartamentoBiología de Sistemas
Director/aLucendo Villarin, Alfredo José
Codirector/aVicario Pérez, María
Fecha de defensa29/04/2019
CalificaciónSobresaliente Cum Laude
ProgramaCiencias de la Salud (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenEste trabajo tiene como objetivo conocer la epidemiología de la esofagitis eosinofílica (EoE) y su evolución a lo largo de los últimos años, caracterizar el infiltrado inflamatorio esofágico por mastocitos, en cuanto a su fenotipo y asociación con las manifestaciones clínicas de la EoE y, por último, también pretende definir la respuesta innata esofágica mediada por toll-like receptors (TLR) en la enfermedad y su regulación mediante el tratamiento dietético. Para conocer la epidemiología de la EoE se desarrolló un estudio de base poblacional en un área sanitaria de Castilla-La-Mancha, donde se registraron prospectivamente todos los pacientes diagnosticados de EoE durante los últimos 12 años (2006 ¿ 2017). Se documentó un aumento rápido en la frecuencia de la EoE. La prevalencia de la EoE fue de 111,9 casos por 100.000 habitantes (tanto en niños como en adultos), por lo que la EoE estaría presente en uno de cada 893 habitantes. La incidencia media anual fue de 10,6 y 9,1 nuevos casos/100.000 habitantes y año para niños y adultos, respectivamente. La mayoría de los pacientes diagnosticados de EoE lo fueron entre los 20 y 24 años y entre los 35 y 39 años, con predominio entre los varones y sin una tendencia estacional en el momento de su diagnóstico. La caracterización del infiltrado por mastocitos y de la respuesta innata mediada por TLRs se llevó a cabo mediante un estudio cuasi-experimental en pacientes con EoE, analizados antes y después de un tratamiento dietético empírico consistente en una eliminación de los seis principales grupos de alimentos causantes de la enfermedad. Los resultados fueron comparados con los de un grupo control. Nuestros resultados muestran que los mastocitos mantienen una estrecha interacción con los eosinófilos, siendo elementos fundamentales en el infiltrado inflamatorio de la EoE. Observamos un aumento en la densidad de mastocitos, la expresión de sus receptores y los niveles de expresión de sus principales proteasas (triptasa, quimasa, carboxipeptidasa A3). Éstos a su vez correlacionaron con la intensidad de los síntomas. Los mastocitos MCTC fueron el fenotipo predominante en la EoE, representando más del 90% de estas células. Pudimos también documentar la activación del sistema inmune innato en los pacientes con EoE activa, quienes poseen también una mayor carga bacteriana, una alteración en la expresión de mucinas (inhibición de la expresión de Muc1 y Muc5B), y que se caracteriza por una sobre-expresión de los TLRs (TLR1, TLR2, TLR4 y TLR9, tanto génica como proteica de entre 3 y 4 veces sobre el nivel de los controles). Los factores de transcripción implicados en sus vías de señalización (MyD88 y NF- ¿B, que duplicaron su expresión), las citoquinas (IL-1ß, IL-6, IL-8 e IL-10) y efectores (PRF-1, iNOS y GZMA) de la inflamación también se observaron sobre-expresados. Estos últimos fenómenos se localizaron exclusivamente en el epitelio esófagico, siendo excluidos en la mucosa duodenal no inflamada. El tratamiento dietético redujo el nivel expresión génica de las moléculas analizadas y la densidad de mastocitos y eosinófilos en los pacientes con EoE a niveles similares a los controles.