ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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EFECTO ANTITUMORAL DE UN APTÁMERO FRENTE A LA PROTEÍNA QUINASA MNK1 B EN CÁNCER DE MAMA
Autor/aPinto Diez, Celia
DepartamentoBiología de Sistemas
Director/aMartín Palma, María Elena
Codirector/aGonzález Muñoz, Víctor Manuel
Fecha de defensa15/03/2019
CalificaciónSobresaliente Cum Laude
ProgramaSeñalización Celular (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenEl cáncer de mama es una enfermedad que afecta con mayor incidencia a las mujeres, siendo el quinto tipo de tumor con mayor mortalidad en la población mundial (Braet al. 2018). Aunque cada vez existen más opciones terapéuticas, hay dos aspectos que aún siguen sin resolverse. Por un lado, el hecho de que aparezca resistencia a muchos tratamientos y, por el otro, que aún no se hayan identificado dianas terapéuticas para los tumores de tipo Triple negativo. En nuestro laboratorio se seleccionaron y caracterizaron aptámeros contra MNK1b (Garcia-Recio et al. 2016), una proteína quinasa que está sobeexpresada en diferentes tipos de tumores, y en concreto en los tumores de mama Triple negativo (Pinto-Diez et al. 2018). De los aptámeros originalmente seleccionados frente a MNK1b, el aptámero apMNK2F fue capaz de inhibir la proliferación, la migración y la formación de colonias en células de cáncer de mama MDA-MB-231 (Garcia-Recio et al. 2016(Garcia-Recio et al. 2016). En este trabajo nos hemos propuesto generar y caracterizar estructural y funcionalmente un aptámero optimizado que pueda llegar a ser utilizado como un fármaco antitumoral en el futuro. En este trabajo se describe el aptámero apMNKQ2, que es resultado de la optimización de un aptámero previamente generado frente a la proteína quinasa MNK1b, la cual juega un papel relevante en la ruta de las MAP quinasas, frente a la que no existen fármacos en la clínica, y que está implicada en mecanismos de resistencia a fármacos frente a la vía PI3K/AKT/mTOR. Además, se muestra que apMNKQ2, que tiene un reducido tamaño (29 nt) y es capaz de formar una estructura G-quadruplex formada por cinco planos de guaninas, presenta características moleculares y estructurales que le confieren elevadas estabilidad y especificidad, manteniendo la actividad del aptámero parental. Por otra parte, hemos querido estudiar el efecto funcional del aptámero in vitro e in vivo. Así, demostramos que apMNKQ2 es capaz de inhibir procesos moleculares característicos de las células tumorales, tanto en lo que se refiere a su actividad tumorogénica (proliferación, inhibición de apoptosis y formación de colonias) como metastásicas (migración e invasión) en células tumorales de mama. Por último, se muestra que estudios preliminares en un modelo murino de cáncer de mama, el aptámero apMNKQ2 ha demostrado una eficacia significativa reduciendo el volumen de los tumores de los ratones, lo que permite concluir que apMNKQ2 puede ser un potencial fármaco para terapias sustitutivas y/o combinadas, tanto en el tratamiento del cáncer de mama como en otros tumores donde se ha demostrado la implicación de MNK1.