ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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IDENTIFICACIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE INHIBIDORES DE CDK8/CYCLINA C SELECTIVOS
Autor/aAlbarran Santiño, Maria Isabel
DepartamentoBiología de Sistemas
Director/aBlanco Aparicio, Carmen
Fecha de defensa24/01/2019
CalificaciónSobresaliente Cum Laude
ProgramaSeñalización Celular (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenLas quinasas del complejo mediador CDK8 y CDK19 son quinasas dependientes de ciclina C que junto con CDK7 y CDK9 forman parte del grupo de las denominadas CDKs transcripcionales. Tienen en común que fosforilan el dominio CTD terminal de la ARN polimerasa II, participando de este modo en la regulación de la transcripción. Además CDK8 independientemente del complejo mediador es una quinasa de histonas y la quinasa principal implicada en la fosforilación de STAT1-Ser727 en respuesta a interferon gama. CDK8 ha sido descrita como un oncogen en cáncer colorrectal y cáncer gástrico, donde está amplificado y/o sobreexpresado y es un marcador de mal pronóstico en cáncer de colon, mama y ovario. Por ello existe un gran interés en el desarrollo de inhibidores frente a CDK8 que pudieran dar lugar a una nueva clase de fármacos anticancerosos que potencialmente aumentaran la eficacia de las terapias antitumorales existente. Para la identificación y desarrollo de nuevos inhibidores de CDK8 / CDK19 se realizó un cribado de dos librerías seguida de una fase de generación de moléculas activas. Se identificaron 12 series químicas que tras una caracterización multifactorial basada en potencia bioquímica y celular, selectividad y propiedades ADME-T permitió identificar al ETP-749 como la molécula de partida para iniciar una fase de HtL y LO. La optimización multifactorial del ETP-749 aplicando análisis de relación estructura, propiedades y cinética actividad permitió la identificación de inhibidores duales CDK8 / HASPIN y selectivos CDK8 con potencia bioquímica y celular en el rango nanomolar y alta selectividad frente a otras CDKs. Los inhidores duales CDK8 / HASPIN presentaron una mayor potencia antiproliferativa respecto a los inhibidores CDK8 selectivos e indujeron muerte celular de una manera dosis dependiente. Las moléculas optimizadas fueron oralmente biodisponibles.