| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| DESARROLLO PRECLÍNICO DE ANTAGONISTAS DE CANALES TRPM8 PARA EL TRATAMIENTO DE LA ALODINIA ASOCIADA A QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL | | Autor/a | Martin Escura, Cristina | | Departamento | Química Orgánica y Química Inorgánica | | Director/a | González Muñiz, María Rosario | | Codirector/a | Roa Arranz, Ana María | | Fecha de defensa | 13/12/2021 | | Calificación | Sobresaliente Cum Laude | | Programa | Química Médica (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | La neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN) es una disfunción de
los nervios del sistema periférico, que se produce en la mayoría de pacientes tratados con
dosis altas de quimioterapia. La búsqueda de tratamientos efectivos para CIPN es un
objetivo biomédico todavía no bien resuelto. Puesto que los canales TRPM8 están
involucrados en la hipersensibilidad al frío inducida por quimioterapia, la modulación de
estos canales podría ser una alternativa terapéutica a estudiar. Nuestro grupo de
investigación descubrió una serie de compuestos ß-lactámicos antagonistas de canales
TRPM8 que se recogen en la patente WO2017005950, licenciada a Alodia Farmacéutica
SL. El trabajo de esta tesis de doctorado industrial se centró, por una parte, en el desarrollo
de una ß-lactama, seleccionada entre los compuestos descritos en la patente, como
ingrediente neurocosmético para aliviar la neuropatía periférica asociada a quimioterapia.
Para ello, se realizó el escalado del producto seleccionado, obteniéndose un
procedimiento que transcurre con mejores rendimientos y de manera más sostenible. Tras
la caracterización in vitro y los estudios requeridos por las agencias reguladoras, los
preparados cosméticos están listos para ser comercializados. Por otra parte, se sintetizaron
nuevos análogos para establecer relaciones estructura-actividad e iniciar la
caracterización farmacológica preclínica de los compuestos de esta familia, de cara a un
futuro tratamiento farmacológico. Se han obtenido antagonistas potentes y selectivos de
canales TRPM8 de rata y humanos, cuya actividad se ha confirmado también mediante
estudios de electrofisiología. Como primeras pruebas de concepto, estos antagonistas de
canales TRPM8 han mostrado actividad analgésica in vivo en tres modelos animales
diferentes, que incluyen la neuropatía inducida por oxilaplatino, el dolor neuropático tras
ligadura del nervio ciático y el dolor migrañoso inducido por nitroglicerina. |
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