ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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ESTUDIO DE LA HAPTENIZACIÓN DE PROTEÍNAS POR ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS
Autor/aGonzalez Morena, Juan Manuel
DepartamentoBiología de Sistemas
Director/aPérez-sala Gozalo, María Dolores
Codirector/aSánchez Gómez, Francisco J.
Fecha de defensa04/05/2018
CalificaciónSobresaliente Cum Laude
ProgramaSeñalización Celular (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenLas modificaciones postraduccionales de proteínas constituyen un mecanismo de especial relevancia en numerosas funciones celulares y en situaciones patológicas, incluyendo las reacciones adversas a fármacos, y en particular en las alergias medicamentosas. Los fármacos que más frecuentemente inducen reacciones alérgicas son los antibióticos betalactámicos, especialmente la amoxicilina, recetada principalmente para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio. El mecanismo por el cual estos compuestos desencadenan la respuesta alérgica no se conoce. Se considera que estas moléculas son demasiado pequeñas para producir la respuesta inmune, por lo que deberían unirse con proteínas propias del paciente para iniciarla. La modificación covalente de proteínas por fármacos se denomina haptenización. Las proteínas haptenizadas podrían ser degradadas intracelularmente por vía proteasomal o lisosomal, y los péptidos generados, expuestos en la superficie de células presentadoras de antígeno para su reconocimiento por células efectoras. Además, las proteínas podrían ser secretadas en estructuras microvesiculares, que a su vez fueran reconocidas o captadas por las células efectoras. El interés del estudio del proceso de haptenización y del procesamiento de las proteínas haptenizadas no se limita a los antibióticos betalactámicos puesto que numerosos fármacos o sus metabolitos pueden modificar covalentemente proteínas. Los antiinflamatorios no esteroideos, como el ibuprofeno, los antivirales, como el abacavir, o los antineoplásicos, como el clorambucil, pueden modificar covalentemente proteínas. En este trabajo se han identificado y caracterizado nuevas dianas de haptenización por antibióticos betalactámicos mediante electroforesis bidimensional y espectrometría de masas. Además, se han explorado las vías implicadas en el procesamiento de estas proteínas. Los hallazgos de este trabajo establecen que los exosomas transportan proteínas haptenizadas a otras células y que la ¿-enolasa es una de las principales dianas de haptenización de amoxicilina. Este estudio contribuirá a una mejor comprensión del proceso de haptenización por fármacos y su papel en las respuestas alérgicas. Las estructuras identificadas podrían resultar de utilidad en el diseño de nuevos procedimientos diagnósticos o de abordajes preventivos o terapéuticos.