ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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ESTUDIOS FARMACOTÉCNICOS Y BIOFARMACÉUTICOS DE FORMULACIONES DE NANOPARTÍCULAS CON FÁRMACOS ANTIÍNFLAMATORIOS
Autor/aHuerta Villadangos, Maria de la Concepcion
DepartamentoFarmacia y Tecnología Farmacéutica
Director/aAberturas Ramos, María del Rosario
Codirector/aMolpeceres García del Pozo, Jesús
Fecha de defensa22/12/2017
CalificaciónSobresaliente Cum Laude
ProgramaFarmacia (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenLos fármacos antiinflamatorios inhibidores selectivos de COX-2, como la nimesulida (NS), representan una potencial contribución en el tratamiento y prevención de algunos tipos de cáncer. Sin embargo, su administración bajo las formas farmacéuticas convencionales actualmente disponibles está asociada a una serie de efectos adversos que limitan su potencial terapéutico. La localización selectiva en el tejido canceroso supondría una gran ventaja al disminuir la exposición a la NS de las áreas sanas del organismo. Asimismo, resulta deseable que estas formulaciones controlen la liberación del fármaco dando lugar a un comportamiento farmacocinético que proporcione niveles de fármaco constantes en la biofase. El objetivo del proyecto es el desarrollo, caracterización y evaluación de nanopartículas (NP) de ácido poli-láctico-glicólico (PLGA) para administración intraprostática, capaces de mantener el fármaco localizado a nivel tumoral reduciendo su permeabilidad y modificando su biodisponibilidad sistémica con la finalidad de mejorar su potencial terapéutico en el tratamiento coadyuvante y prevención del cáncer de próstata. Se determinó la viabilidad para obtener NP esféricas no porosas cargadas con NS y de dotarlas de una o varias cubiertas con quitosano (CS) y ácido hialurónico (HA). La captación del fármaco en las NP fue superior al 80% y su tamaño medio se incrementó desde las 0,3 ¿m hasta un máximo de 0,7 ¿m al reducir la concentración de PVA empleada en su elaboración. Los estudios de permeabilidad y liberación en condiciones non sink que simulan la situación tras administración intratumoral demostraron que las NP son capaces de reducir la permeabilidad y modular la liberación de la NS encapsulada aunque las cubiertas de CS y HA limitan dicha capacidad. Los resultados conseguidos con los estudios de citotoxicidad en células PC3 y DU145 mostraron un efecto inhibitorio de la proliferación celular de distinta magnitud en función de la formulación estudiada. Mediante el uso de microscopía confocal se confirmó que la presencia de HA en la superficie de las NP favorece la internalización de las mismas en las células tumorales que sobrexpresan el receptor CD44. Por último, se comprobó que la administración intraprostática de NS en solución a ratas Wistar no modifica los parámetros farmacocinéticos que caracterizan el proceso de disposición, pero la administración de NP cargadas con el fármaco redujo la biodisponibilidad del mismo en magnitud y velocidad, reteniendo una mayor fracción de la dosis en el punto de inyección. Por tanto, las NP evaluadas representan una herramienta potencial para la administración intratumoral de fármacos a nivel prostático, que además de modular la liberación de la molécula encapsulada, permiten localizar ésta de forma selectiva en el interior de las células tumorales, lo que podría suponer una contribución eficaz a los tratamientos actuales para cáncer de próstata.