ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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ESTUDIO DE BIOMARCADORES PLASMÁTICOS ASOCIADOS AL RIESGO TROMBÓTICO EN EL CÁNCER DE PÁNCREAS
Autor/aRedondo Lopez, Sandra
DepartamentoBiología de Sistemas
Director/aMurciano Fernández, Juan Carlos
Fecha de defensa13/12/2017
CalificaciónSobresaliente Cum Laude
ProgramaCiencias de la Salud (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenExiste una clara asociación entre la enfermedad tromboembólica (ETEV) y el cáncer. El tromboembolismo pulmonar (TEP) supone la manifestación más seria de la ETEV, siendo considerada la segunda causa de muerte en pacientes tumorales. Sin embargo, el tratamiento anticoagulante supone un gran riesgo hemorrágico, por lo que su indicación no siempre está definida. El adenocarcinoma ductal de páncreas es considerado el tercer cáncer con mayor mortalidad, esperándose en convertir en segunda causa de mortandad por este tipo de enfermedades en pocos años. Además el adenocarcinoma de páncreas es uno de los tumores más trombogénicos, lo cual le hace más letal. En esta tesis, reclutamos una población de cáncer de páncreas recientemente diagnosticado que aún no hayan comenzado con tratamiento antitumoral. Los principales objetivos en esta tesis son: a) analizar las diferentes variables clínicas de cada paciente, B) estudiar la mortalidad, junto a biomarcadores plasmáticos asociados, c) determinar el estado de hipercoagulabilidad, d) identificar la ETEV, incluyendo la embolia pulmonar, e) evaluar los episodios hemorrágicos, f) aplicar las diferentes escalas de riesgo trombótico, g) estudio de la fibrinólisis y biomarcadores mediante ELISA, y h) utilización de diferentes plasmas oncológicos y sanos en un modelo in vivo de embolia pulmonar en ratón para estudio de la fibrinólisis. Así pues, mediante la determinación de biomarcadores plasmáticos se intenta anticipar y definir el riesgo trombótico individual y general en esta enfermedad. Nuestro estudio se basará en una colección de plasma de pacientes altamente controlados, acompañados de un registro electrónico por muestra, consentimiento firmado y una base de datos para el registro de cada paciente. Al mismo tiempo, se realiza un estudio de fibrinólisis in vitro mediante coágulos puros de fibrina formados con el plasma de pacientes tumorales y voluntarios sanos, a los cuáles se les administra t-PA, 3nM, marcado radiactivamente. Se miden mediante ELISA los siguientes biomarcadores: PAI-1, TAFIa, TFPI. Finalmente se utiliza un modelo de embolia pulmonar en ratón, utilizándose una suspensión de microémbolos (ME) de 1,5-5 micras de tamaño, que se inyectan a través de la vena yugular para generar una embolia pulmonar y estudiar el sistema fibrinolítico endógeno del animal y el comportamiento de un fármaco fibrinolítico administrado exógenamente, en función del tipo de plasma. Los 33 pacientes con adenocarcinoma de páncreas muestran características generales actuales, edad aproximada de 70 años, distribución similar de sexo y una elevada mortalidad, aparentemente asociada a los niveles patológicos de LDH, IMC y TAFIa. Se determina una elevada prevalencia de ETEV, 55,17%, manifestada sobre todo en los primeros 6 meses. Se encuentra una asociación significativa entre LDH y TAFIa con el desarrollo de ETEV. En el estudio fibrinolítico a las 3 horas se demostró una hipofibinólisis en el cáncer de páncreas (68,44 ¿11,30%) frente a voluntarios sanos (80,26 ¿ 3,13%). Sin embargo no existió correlación estadística entre el desarrollo de ETEV con esta alteración fibrinolítica y con tener un riesgo trombótico alto según escala Khorana. Estos resultados pudieran estar condicionados por el número limitado de pacientes de nuestra muestra. En este estudio se determinaron niveles elevados de PAI-1, TAFIa y TFPI en el cáncer comparados con población sana y en el modelo in vivo de embolia pulmonar en ratones, utilizando plasma de cáncer de páncreas con hipofibrinólisis y plasma de cáncer de ovario y controles sanos sin esta alteración, mostraron una resistencia a la acción de un agente fibrinolítico administrado exógenamente, observando una mayor permanencia de trombos pulmonares tras esta terapia en los ratones que se le inyectaban plasma de cáncer de páncreas. Finalmente, a pesar de los altos niveles de TFPI encontrados en nuestra población se determinó una baja incidencia de episodios hemorrágicos.