ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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BASES GENÉTICAS EN LA POBLACIÓN ESPAÑOLA CON HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR IDIOPÁTICA O HEREDITARIA Y ENFERMEDAD VENOOCLUSIVA PULMONAR. IMPLICACIONES CLÍNICAS ACTUALES
Autor/aNavas Tejedor, Paula
DepartamentoBiología de Sistemas
Director/aZamorano Gómez, José Luís
Codirector/aEscribano Subías, María Pilar
Fecha de defensa10/10/2017
CalificaciónSobresaliente Cum Laude
ProgramaCiencias de la Salud (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenLa hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad rara caracterizada por el remodelado de pequeñas arteriolas pulmonares que conduce al aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar, fracaso ventricular derecho y eventual muerte. Se asocia con diversas condiciones clínicas, pudiendo presentarse como formas idiopáticas y hereditarias, habitualmente de presentación en la edad adulta joven. Durante muchos años el gen BMPR2 ha sido el único conocido relacionado con el desarrollo de HAP hereditaria, de herencia autosómico dominante, penetrancia incompleta y expresividad variable, caracterizándose por formas tempranas de presentación, mayor severidad hemodinámica y curso clínico más grave. Sin embargo, recientes avances en el campo de la genética han permitido el descubrimiento de nuevos genes responsables, como KCNK3 y TBX4, entre otros, cuyos fenotipos clínicos asociados han sido escasamente descritos. Por otro lado, la enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) hereditaria es una forma rara de HAP consistente en la afectación predominante de las vénulas pulmonares, que conduce de manera análoga a un aumento de la resistencia vascular pulmonar, fallo ventricular derecho y muerte. Se caracteriza por la reducción de la capacidad de difusión del monóxido de carbono, edades tempranas de presentación y un curso clínico agresivo, con mala respuesta al tratamiento con vasodilatadores pulmonares con eventual desarrollo de edema pulmonar. Hasta la fecha sólo se ha descrito un gen relacionado con el desarrollo de EVOP hereditaria, el gen EIF2AK4, de herencia autosómica recesiva y elevada penetrancia. La población española con HAP idiopática y hereditaria ha sido escasamente descrita, siendo desconocido el papel de las distintas alteraciones genéticas. Por otro lado, no existen estudios previos en nuestro país referentes a la EVOP hereditaria. La presente Tesis Doctoral recoge la mayor cohorte de pacientes con HAP idiopática y hereditaria estudiada en nuestro país y la única de pacientes con EVOP hereditaria, de etnia gitana y marcada consanguineidad, incluidos en el marco del Estudio Multicéntrico Español de genética de HAP. El objetivo es analizar la prevalencia de las distintas alteraciones genéticas en la población española de HAP idiopática y hereditaria, estudiar genéticamente la población española de etnia gitana con EVOP hereditaria y describir el fenotipo clínico y pronóstico asociado a cada una de las alteraciones genéticas estudiadas, así como llevar a cabo el cribado de familiares. A pesar de los avances experimentados en materia de diagnóstico y tratamiento, el pronóstico de ambas entidades sigue siendo muy pobre con una breve supervivencia libre de muerte o trasplante pulmonar, a día de hoy el único tratamiento eficaz. Quizás el creciente conocimiento en el campo de la genética permita en un futuro, no sólo el diagnóstico precoz y consejo reproductivo dirigido a prevenir la aparición de nuevos casos, sino además, el diseño de un plan terapéutico individualizado para cada paciente en función del perfil genético hallado, que permita optimizar los recursos y los resultados clínicos obtenidos.