ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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IDENTIFICACIÓN Y CARACTERIZACIÓN FUNCIONAL DE NUEVOS GENES METILADOS EN CÁNCER DE PRÓSTATA
Autor/aAshour Fernandez, Nadia
DepartamentoBiología de Sistemas
Director/aRopero Salinas, Santiago
Fecha de defensa05/10/2017
CalificaciónSobresaliente
ProgramaSeñalización Celular (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenEn la actualidad, uno de los grandes retos de la ciencia es determinar las alteraciones moleculares responsables del desarrollo del cáncer en general y del de próstata en particular. El conocimiento de estas alteraciones posibilita por un lado el desarrollo de terapias cada vez más específicas y personalizadas; y, por otro lado, el uso de estas alteraciones como biomarcadores en el manejo clínico de los pacientes con cáncer de próstata (CP). Son diversos los factores de riesgo que pueden favorecer la aparición del CP. Entre ellos encontramos la edad avanzada, la raza, la localización geográfica, la alimentación o los antecedentes familiares. En este sentido, el estudio de cambios epigenéticos asociados al desarrollo del CP resulta especialmente interesante ya que es bien conocido que con la edad se produce una acumulación de cambios en las modificaciones epigenéticas. Además, existen un gran número de trabajos que indican que la exposición a determinados factores ambientales también provoca cambios en las modificaciones epigenéticas. La principal modificación epigenética y la más estudiada en humanos es la metilación del DNA. Los estudios realizados en las últimas décadas indican que alteraciones en esta modificación juegan un papel muy importante en el desarrollo del cáncer en general y del de próstata en particular. Por ello, en este trabajo nos hemos centrado en el papel que desempeña la metilación del DNA en el desarrollo del CP y en la búsqueda de nuevos marcadores para el diagnóstico y pronóstico de esta enfermedad. En concreto, en la presente Tesis Doctoral hemos definido el perfil de metilación en CP y hemos identificado por primera vez que los genes GSTM2 y PENK están frecuentemente metilados en los tumores de próstata. Pero quizás el dato más interesante para nuestro estudio es que la metilación conjunta de GSTM2 y PENK se produce en un alto porcentaje de los tumores analizados, por lo que se podría utilizar como un nuevo biomarcador para el diagnóstico de CP. También hemos demostrado que la metilación de estos dos genes provoca su pérdida de expresión, lo que dada su función, aporta nuevos datos sobre la etiología de esta enfermedad. Además, hemos seleccionado los genes CFTR y HTR1B como biomarcadores prometedores para distinguir entre CP agresivos e indolentes ya que su frecuencia de hipermetilación es mayor en los pacientes con elevado índice de Gleason y con altos niveles de Ki-67 y que por tanto presentan un peor pronóstico de la enfermedad. Además, en los pacientes que tenían estos dos genes metilados tanto la supervivencia global como el tiempo libre de progresión clínica fueron menores. Por otro lado, hemos identificado a Gfi1 como un gen frecuentemente metilado en CP y mama y hemos demostrado por primera vez que Gfi1 se comporta como un gen supresor de tumores en estos dos tejidos ya que su reexpresión en las líneas en las que está silenciado por metilación provoca una disminución de la viabilidad y proliferación celular, en la formación de colonias e inhibe el crecimiento de tumores inducidos en ratones desnudos. Además, Gfi1 podría estar ejerciendo este efecto mediante el control de la expresión de genes con importantes funciones en el desarrollo tumoral como son AAT, ACT y Neurog3.