ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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BASES GENÉTICAS Y MOLECULARES DE LAS EPIDERMÓLISIS AMPOLLOSAS SIMPLES: PRIMER ESTUDIO DE CORRELACIÓN FENOTIPO-GENOTIPO EN UNA COHORTE CON 28 FAMILIAS ESPAÑOLAS
Autor/aSantiago Sanchez Mateos, Juan Luis
DepartamentoBiología de Sistemas
Director/aRío Nechaevsky, Marcela del
Fecha de defensa29/09/2017
CalificaciónSobresaliente Cum Laude
ProgramaCiencias de la Salud (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenBajo el término de Epidermólisis Bullosas Simples (EBS), se engloba a un muy grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias respecto a sus bases genéticas, moleculares, fisiopatología y fenotipo clínico. Según el plano de clivaje de las ampollas a nivel epidérmico, las EBS se clasifican en dos grandes grupos: basales y suprabasales. Las más frecuentes son las EBS-basales, que pueden suponer un riesgo vital para los pacientes afectados, sobre todo, durante el periodo neonatal, y generan una importante morbilidad en forma de fragilidad mecano-ampollosa ante mínimos traumatismos, aumentos de la temperatura ambiental o cuadros febriles. Aunque la mayoría de los casos de EBS-basales se deben a mutaciones dominantes en los genes que codifican para las citoqueratinas K5 (KRT5 [OMIM *148040]) y K14 (KRT14 [OMIM *148066]), existen formas recesivas por mutaciones en KRT14 [OMIM *148066] y formas sindrómicas asociadas a mutaciones en PLEC [OMIM *601282], ITGA6 [OMIM *147556] e ITGB4 [OMIM *147557]. En España, desde el 2007, el CIBERER y el Instituto de Salud Carlos III están recogiendo los datos de las familias afectadas por EBS-basales, con descripción de un fenotipo compatible, plano de clivaje de la ampolla a nivel basal y estudio de secuenciación genética de los genes KRT5 [OMIM *148040] y KRT14 [OMIM *148066]. Objetivo: Realizar el primer estudio de correlación fenotipo-genotipo en las familias afectadas por EBS-basales de la cohorte española registrada de 2007-2012. Material y métodos: En la cohorte de familias españolas reunida de 2007 a 2012, se analizaron los datos clínicos, morfológicos (inmunofluorescencia directa de una ampolla inducida con anticuerpos frente a las citoqueratinas 5 y 14, integrinas ¿6 y ß4, colágeno VII, laminina-332 y colágeno IV) y moleculares (secuenciación tipo Sanger de los genes KRT5 [OMIM *148040], KRT14 [OMIM *148066] y, en caso de EBS-basal sindrómica con atresia pilórica o distrofia muscular asociadas, de los genes PLEC [OMIM *601282], ITGA6 [OMIM *147556] e ITGB4 [OMIM *147557]. Se realizó el estudio genético y la revisión clínica de al menos el probando y sus progenitores. Los datos fueron analizados respecto a la información disponible en el registro internacional de mutaciones en KRT5 y KRT14 (www.interfil.org) y en otros estudios similares en distintos países de Europa, Norteamérica y Asia (localizados mediante búsqueda en PubMed). Resultados: Se incluyeron datos de 28 familias españolas (al menos tres generaciones), no relacionadas, afectadas por EBS-basal hasta finales de 2012. Se detectaron 18 mutaciones patogénicas afectando a los genes KRT5 [OMIM *148040] y KRT14 [OMIM *148066]: 16 mutaciones dominantes por cambio de sentido, dos mutaciones recesivas en KRT14. Seis mutaciones no se habían descrito previamente, incluyendo tres mutaciones dominantes en KRT5 (p.V186E, p.T321P y p.A428T), una mutación dominante en KRT14 (p.L402R) y las dos mutaciones recesivas en homocigosis en KRT14 (p.K116X y p.X250RfsX8). Discusión: Nuestra cohorte reproduce los resultados del análisis de la correlación fenotipo-genotipo de las cohortes de otros países respecto a las mutaciones en KRT5 y KRT14. Aunque la mayoría de los casos con mutaciones en estos genes son formas dominantes, la identificación de las formas recesivas por mutaciones en KRT14 es relevante por presentar un fenotipo más grave y por sus implicaciones en el asesoramiento genético de las familias afectadas.