ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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IL-7 INDUCED TRAF-1 UP REGULATION RESTORES HCV SPECIFIC CD8 T CELL EXHAUSTION DURING PERSISTENT INFECTION
Autor/aMoreno Cubero, Elia
DepartamentoBioquímica y Biología Molecular
Director/aLarrubia Marfil, Juan Ramón
Codirector/aSubirá Pérez, María Dolores
Fecha de defensa21/07/2017
CalificaciónSobresaliente Cum Laude
ProgramaDoctorado en Señalización Celular (RD 1393/2007)
Mención internacionalSi
ResumenAntecedentes: Durante la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), los linfocitos T citotóxicos (LTC)-VHC específicos se encuentran funcionalmente agotados. Una de las razones por la cual esta respuesta se encuentra exhausta puede ser la disfuncionalidad de la vía co-estimuladora positiva miembro 9 de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (FNT) (4-1BB) / y su ligando (4-1BBL) a través de la pérdida de uno de sus principales transductores de señal, el factor asociado al receptor del FNT 1 (TRAF1). Metodología: Para evaluar esta posibilidad, se reclutaron pacientes HLA-A2+ VHC genotipo 1 con infección persistente (IP) y resuelta tras tratamiento antiviral (IR). Los LTC-VHC específicos se visualizaron mediante tinción con complejos multiméricos HLA-A2/péptido (pentámeros) y su detección se relacionó con la duración de la enfermedad y el grado de fibrosis hepática. En los casos con detección de LTC-VHC específicos se estudiaron los niveles de expresión de TRAF1. El nivel de expresión de TRAF1 se correlacionó con diferentes marcadores de agotamiento. Se analizó el efecto in-vitro de interleuquina (IL)-7 y factor de crecimiento transformante (TGF)-¿1 sobre la expresión de TRAF1. Se examinó el efecto en la reactividad de los LTC-VHC específicos en los pacientes con IP tras el tratamiento con IL-7/4-1BBL, en presencia o ausencia del bloqueo de PD-L1, en función de la detección de LTC-VHC específicos directamente ex-vivo. Resultados: La detección de células pentámero+/CD8+ ex-vivo se correlacionó inversamente con la duración de la infección por el VHC. Las células pentámero+/CD8+ tienen mayor capacidad proliferativa tras el encuentro antigénico y mayor expresión de TRAF1 en los casos con IR respecto a aquellos con IP. La expresión de TRAF1 se correlacionó de manera positiva con marcadores de supervivencia y capacidades efectoras, pero de manera negativa con la molécula de muerte programada 1 (PD-1). El tratamiento in-vitro con IL-7 aumentó los niveles de expresión de TRAF1, mientras que con TGF-¿1 ocurrió lo contrario. En los casos de IP de duración corta/media en los que se visualizaron células pentámero+/CD8+, el tratamiento con IL-7/4-1BBL restauró totalmente la capacidad proliferativa de estas células. Sin embargo, en aquellos casos de IP en los que no se detectaron células pentámero+/CD8+, fue necesario añadir el bloqueo de la vía PD-1/PD-L1 para mejorar su reactividad, siendo este último tratamiento efectivo en aquellos casos en los que los pacientes IP eran fibrosantes lentos. Conclusión: En los pacientes con IP de duración corta/media, la respuesta citotóxica VHC específica se encuentra disfuncional, caracterizada por una baja expresión de TRAF1 que es restaurable tras tratamiento con IL-7/4-1BBL. En los pacientes con IP de larga duración, estas células no se detectan, pero son restaurables tras el tratamiento con IL-7/4-1BBL/anti-PD-L1, siendo este tratamiento eficaz en los pacientes que son fibrosantes lentos. Por tanto, TRAF1 es una prometedora diana inmunoterapéutica en aquellos pacientes no respondedores al tratamiento anti-VHC.